Um estudo recente descobriu que um curso breve de antibióticos após uma lesão na cabeça pode reduzir a inflamação e danos teciduais no cérebro. Ao alterar temporariamente a comunidade de bactérias vivendo no trato digestivo, o medicamento parece ajudar a proteger o cérebro durante sua janela crítica de recuperação. Esses resultados foram publicados na revistaBiologia das Comunicações.
Uma lesão cerebral traumática inicia uma cascata de respostas imunológicas que afeta todo o corpo. O impacto físico danifica as células cerebrais, o que desencadeia uma reação inflamatória localizada. Ao mesmo tempo, a lesão perturba o delicado ecossistema de microrganismos vivendo no sistema digestivo.
Esta comunidade de bactérias, fungos e vírus é conhecida como microbioma intestinal. O trato digestivo e o sistema nervoso central compartilham uma linha contínua de comunicação. Essa conexão permite que alterações nas bactérias do estômago influenciem a saúde neurológica e vice-versa.
Quando um trauma físico desorganiza esse caminho de sinalização, pode levar a uma resposta imunológica excessivamente ativa. Essa inflamação excessiva geralmente agrava os danos iniciais no cérebro. Com o tempo, lesões repetidas podem causar deterioração progressiva do tecido neural sensível.
Em ambientes médicos, os médicos prescrevem rotineiramente antibióticos a pacientes com lesões cerebrais para prevenir infecções secundárias. No entanto, os efeitos específicos desses medicamentos sobre a recuperação neurológica permaneceram mal compreendidos. Os antibióticos atuam eliminando grandes populações de bactérias no trato digestivo.
A equipe de pesquisa queria entender como essa mudança súbita nos microrganismos influencia o processo de cura do cérebro. O projeto foi liderado pela primeira autora Hannah Flinn e pela autora correspondente Sonia Villapol. Ambas as cientistas estão ligadas ao Houston Methodist Research Institute no Texas.
O time deles buscou determinar se desequilíbrios pré-existentes na flora bacteriana do intestino afetam como o corpo lida com traumas físicos repetidos. Eles também quiseram observar se a alteração da população microbiana poderia limitar o dano cerebral progressivo. Elaboraram uma série de testes para responder a essas questões biológicas fundamentais.
Para explorar essas dinâmicas, a equipe de pesquisa realizou um experimento com camundongos de laboratório. Eles dividiram os camundongos machos em grupos que receberam ou uma lesão cerebral controlada ou duas lesões consecutivas. As lesões repetidas foram espaçadas um pouco mais de um mês para simular cenários de trauma crônico.
Após os impactos na cabeça, alguns grupos de animais receberam um curso de três dias de antibióticos de amplo espectro em sua água de beber. Outros grupos de animais simplesmente beberam água regular para servir como comparação base. Os pesquisadores então analisaram os animais alguns dias após a última lesão.
Os cientistas mediram o tamanho do tecido cerebral danificado e avaliaram os níveis de morte celular localizada. A equipe também examinou os níveis de ativação de diversos tipos de células imunes no cérebro. Para acompanhar as mudanças digestivas, eles sequenciaram o DNA bacteriano encontrado na matéria fecal dos animais.
Eles descobriram que o tratamento com antibióticos eliminou com sucesso grandes porções das bactérias intestinais. Apesar dessa grande perturbação, os camundongos que receberam o medicamento apresentaram melhores resultados neurológicos. Os camundongos tratados com antibióticos mostraram áreas menores de danos no tecido cerebral após lesões repetidas.
Esses animais tratados também tinham menos células mortas ou em deterioração em regiões localizadas longe do local original do impacto. O medicamento parecia acalmar a resposta imunológica agressiva dentro do cérebro lesionado. Camundongos não tratados mostravam grandes números de células imunológicas ativadas invadindo a área da lesão.
Essas células imunes ativadas, conhecidas como microglia e macrófagos, normalmente removem os detritos, mas podem causar danos colaterais. Em contraste, os camundongos que beberam a mistura de antibióticos tinham muito poucas dessas células inflamatórias. Essa reação imunológica mais suave ajudou a prevenir a deterioração secundária do cérebro.
Os pesquisadores esperavam originalmente que os antibióticos reduzissem a produção de ácidos graxos de cadeia curta. Essas moléculas são normalmente produzidas por bactérias intestinais saudáveis e são conhecidas por reduzir a inflamação sistêmica. Como esperado, os níveis dessas moléculas benéficas diminuíram nos animais tratados.
No entanto, os camundongos tratados ainda sofreram uma redução na inflamação cerebral. Essse resultado inesperado levou a equipe a investigar quais bactérias específicas sobreviveram ao medicamento. A sequenciação do DNA revelou que duas linhagens bacterianas específicas sobreviveram ao tratamento intensivo.
Esses microrganismos sobreviventes eram Parasutterella excrementihominis e Lactobacillus johnsonii. Os pesquisadores suspeitam que essas bactérias específicas podem possuir propriedades únicas que acalmam o sistema imunológico do corpo. Ao prosperar em um intestino vazio, elas poderiam oferecer uma forma alternativa de proteção neurológica.
Descobrimos que o tratamento com antibióticos após TBI pode reduzir bactérias intestinais prejudiciais, diminuir o tamanho da lesão e limitar a morte celular”, disse Villapol. “Nossos resultados apoiam um mecanismo intestino-cérebro no qual as mudanças no microbioma influenciam a imunidade periférica e, por sua vez, a neuroinflamação após TBI.
Para confirmar que alguns bacterias são melhores do que nenhuma bactéria, os cientistas realizaram um teste separado. Eles observaram um grupo especial de camundongos criados em ambientes laboratoriais completamente esterilizados. Esses animais isolados possuem absolutamente nenhum microbioma digestivo.
Quando submetidos aos mesmos traumas cranianos, esses camundongos completamente esterilizados apresentaram a mais grave queda neurológica. Os camundongos que não possuíam um microbioma desenvolveram lesões cerebrais extensas. Eles também apresentaram inflamação neurológica severa, muito maior do que as reações observadas em camundongos normalmente colonizados.
Essa comparação demonstrou que a remoção total das bactérias intestinais é altamente prejudicial. Isso implica que a ausência completa de microrganismos priva o sistema imunológico de sinais reguladores essenciais. Em vez disso, é o reformato específico da comunidade bacteriana que proporciona benefícios protetores.
Enquanto o cérebro se beneficiou da mudança microbiana, o trato digestivo sofreu algum estresse físico. Os pesquisadores analisaram o tecido intestinal dos camundongos tratados sob um microscópio. Eles observaram que as projeções microscópicas que revestem o intestino tornaram-se mais curtas e menos organizadas.
O tecido intestinal também perdeu muitas das células especializadas responsáveis pela produção de muco protetor. Isso indica que a terapia com antibióticos traz um custo físico evidente para o sistema digestivo.
Nosso cérebro está constantemente enviando sinais para o resto do nosso corpo. Após um evento traumático no cérebro, esses sinais podem ficar desordenados e interferir em outros órgãos, incluindo nosso sistema digestivo”, disse Villapol. “Se o intestino permanecer desequilibrado, o cérebro pode ter mais dificuldade para se recuperar.
O estudo apresenta algumas limitações que merecem investigação adicional. Os experimentos incluíram apenas camundongos machos, o que significa que os resultados podem não se aplicar igualmente às fêmeas. Variações hormonais e respostas imunológicas diferentes entre os sexos poderiam alterar como os tratamentos bacterianos funcionam.
Os pesquisadores reconhecem que testes futuros devem incluir sujeitas do sexo feminino para construir uma imagem biológica completa. A janela de observação também foi limitada aos primeiros dias após a lesão craniana. A equipe não acompanhou os animais por longos períodos para avaliar mudanças cognitivas duradouras.
Os efeitos atrasados de uma grande perturbação bacteriana poderiam potencialmente levar a complicações neurológicas imprevisíveis meses depois. Estudos de longo prazo são necessários para verificar a segurança e a durabilidade desta abordagem terapêutica. Além disso, os ácidos graxos de cadeia curta foram medidos apenas no sangue e não diretamente dentro do intestino.
Os pesquisadores alertam que os médicos não devem começar a prescrever antibióticos de amplo espectro especificamente para tratar lesões na cabeça. O uso generalizado desses medicamentos pode criar superbactérias resistentes a medicamentos e causar efeitos colaterais graves no sistema gastrointestinal. O objetivo médico não é eliminar todo o ecossistema digestivo.
Em vez disso, os cientistas esperam isolar os mecanismos específicos que proporcionam os benefícios protetores. Villapol observou que interromper o ciclo da inflamação aguda pode reduzir as chances de declínio cognitivo de longo prazo. “Se pudermos interromper a neuroinflamação na fase aguda ou crônica, podemos reduzir o risco de desenvolver Alzheimer ou demência”, disse Villapol.
O trabalho futuro será focado nas duas linhagens bacterianas que sobreviveram ao medicamento. A equipe planeja bioengenhar Parasutterella excrementihominis e Lactobacillus johnsonii para uso médico específico. Ao administrar apenas as bactérias benéficas, os médicos poderão, eventualmente, tratar lesões na cabeça de forma segura.
Essse abordagem de precisão poderia acalmar o sistema imunológico sem correr os riscos da destruição microbiana generalizada. Terapias probióticas direcionadas poderiam substituir, eventualmente, o instrumento grosseiro dos antibióticos de amplo espectro.
O estudo, “Reorganização do microbioma intestinal induzida por antibióticos reduz a neuroinflamação em lesão cerebral traumática,” foi escrito por Hannah Flinn, Austin Marshall, Morgan Holcomb, Marissa Burke, Goknur Kara, Leonardo Cruz-Pineda, Sirena Soriano, Todd J. Treangen e Sonia Villapol.
