Um novo estudo dos pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Wake Forest identificou uma estratégia promissora para tratar metástases cerebrais, uma das complicações mais desafiadoras e letais do câncer de pulmão.
A equipe de pesquisa desenvolveu um tipo altamente especializado de célula imunológica, chamada de macrófago CAR, ou CARMA, projetada para encontrar e atacar células tumorais que se espalham para o cérebro. Esses macrófagos engenhados foram capazes de entrar no cérebro, procurar células cancerígenas e reduzir o crescimento do tumor em modelos pré-clínicos.
Os resultados foram publicados online hoje emEngenharia Biomédica Natural.
Metástases cerebrais ocorrem em quase 1 em cada 3 pacientes com câncer de pulmão e os tratamentos atuais, como cirurgia e radioterapia, oferecem opções limitadas porque muitos medicamentos não conseguem atravessar a barreira hematoencefálica, o sistema de defesa natural do cérebro.
“Metástases cerebrais são extremamente difíceis de tratar porque a maioria das terapias simplesmente não consegue entrar no cérebro”, disse Shih-Ying Wu, Ph.D., professora assistente de oncologia radiológica na Escola de Medicina da Universidade de Wake Forest e autora correspondente.
Macrófagos, no entanto, sabem naturalmente como atravessar para o cérebro. Então, perguntamos: ‘E se pudéssemos dar a eles a capacidade de reconhecer e destruir células cancerígenas assim que chegarem ali?’
A equipe de pesquisa engenheirou macrófagos para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR, na sigla em inglês), que visa a mesotelina, uma proteína encontrada em altos níveis nas células do câncer de pulmão que se espalharam para o cérebro.
Para aumentar a capacidade dos macrófagos de se ativarem e destruírem células cancerosas, os pesquisadores adicionaram um componente de sinalização chamado MyD88, que fortalece o “modo de ataque” natural da célula.
A equipe então testou esses macrófagos MyD88-CAR em vários modelos laboratoriais e de camundongos projetados para imitar a metástase cerebral de câncer de pulmão. Eles examinaram:
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Quão bem os macrófagos entraram nos locais do tumor cerebral
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Se eles poderiam reconhecer e comer (fagocitar) células cancerosas
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Quanto eles reduziram ou impediram o crescimento do tumor
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Como eles interagiam com outras células imunes no ambiente tumoral
A equipe de pesquisa observou essas descobertas-chave:
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Macrófagos CAR cruzaram com sucesso a barreira hematoencefálica e se acumularam nas regiões do tumor cerebral.
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A versão MyD88‑aumentada do CARMA mostrou uma atividade anti‑tumoral mais forte do que outras versões testadas.
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As células CARMA não apenas atacaram diretamente as células tumorais, mas também liberaram sinais úteis, incluindo TNF-α, que prejudicaram células cancerosas próximas, mesmo que essas células não expressassem o antígeno-alvo.
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Modelos tratados apresentaram reduções significativas na progressão do tumor cerebral e aumento da sobrevivência.
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A CARMA mostrou menos sinais de toxicidade em comparações pré-clínicas do que os métodos CAR-T testados no estudo.
“Esses macrófagos não apenas encontraram os tumores; eles reestruturaram todo o ambiente imunológico no cérebro”, disse Kounosuke Watabe, Ph.D., professor de biologia do câncer na Escola de Medicina da Universidade de Wake Forest e autor correspondente.
Estávamos animados em ver que eles ativaram outras células imunes e ajudaram a manter uma resposta anti-tumoral de longo prazo. Essa combinação é algo que ainda não conseguimos alcançar antes na pesquisa sobre metástases cerebrais.
Kounosuke Watabe, Escola de Medicina da Universidade de Wake Forest
De acordo com Watabe, a maioria das imunoterapias existentes tem dificuldade em atingir os tumores dentro do cérebro, e tratamentos que chegam ao cérebro podem, às vezes, causar efeitos colaterais graves. No entanto, este estudo demonstra que macrófagos engenhados podem oferecer uma abordagem mais segura para pacientes cujo câncer se espalhou para o cérebro.
Os pesquisadores trabalharão para aprimorar ainda mais o design da célula CARMA e iniciar etapas para testes clínicos na fase inicial.
Nosso objetivo final é traduzir isso em uma opção de tratamento para os pacientes”, disse Watabe. “Há uma grande necessidade, e acreditamos que essa tecnologia tem potencial.
Universidade de Wake Forest
